Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.: Komplexní lék na rakovinu jen tak někdo nevymyslí. Imunoterapie jako nová zbraň

Rakovina je velkým strašákem a figuruje v mnohých smutných statistikách. V současné době ji lze zachytit v poměrně ranných stadiích a šance na kompletní vyléčení pacienta bývají vysoké. Kolem rakoviny jako takové panuje spousta mýtů a relevantních informací. Já jsem se v rozhovoru zeptal jednoho z nejpovolanějších odborníků u nás. Mým respondentem se stal Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1.lékařské fakulty UK a ÚVN v Praze, který byl v roce 2019 jmenován vedoucím Komplexního onkologického centra sdružujícího VFN, Nemocnici na Bulovce a Thomayerovu nemocnici. Působí také na klinice Elite Medical v centru Prahy.

Na úvod se zeptám úplně jednoduše. Jak poznám, že bych mohl mít rakovinu, jaké jsou příznaky a kam mám jít?

Různé druhy rakoviny doprovázejí různé symptomy, některé příznaky jsou ale typické pro více nádorů. Rakovina je zrádná ve svém průběhu a řada příznaků nemusí souviset s postiženým orgánem a může též souviset s jiným nenádorovým onemocněním. Váhový úbytek, zvýšena únavnost, nechutenství patří mezi příznaky, které bychom neměli podcenit. Ostatní varovné příznaky většinou souvisí s primárně postiženým orgánem, ale řada klinických projevů se může objevit až při nádorovém rozsevu do jiných orgánů včetně kostí.

Největšími „zabijáky“ jsou rakovina plic, tlustého střeva a konečníku, slinivky břišní, rakovina prsu a prostaty. Mezi příznaky, které nelze podcenit a měly by být urgencí k návštěvě praktického lékaře patří přetrvávající kašel, krev ve vykašlaném hlenu, přetrvávající průjmy nebo naopak zácpa, krev ve stolici, nevysvětlitelné přetrvávající bolesti, nález zvětšených uzlin. U žen se jedná o gynekologické krvácení a nález bulky v prsu. Pigmentové nádory kůže jsou ve srovnání s uvedenými méně časté ale je možné je zachytit včas.

Velmi zrádný průběh mohou mít karcinomy slinivky břišní, tam se velice dlouho nemusí objevit žádné příznaky nebo známky onemocnění jsou nejednoznačné, jako je již uvedená únava, vyčerpání, hubnutí a nelze podcenit bolesti zad. Světlá stolice, tmavší moč, svědění kůže, zežloutnutí kůže jsou známkou útlaku a žlučových cest a vyžadují okamžité vyšetření.

Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.: Foto Antonín Zámyslický

Rakovina v rodině je velkým mementem? Já osobně mám v rodině rakovinu prostaty a nechávám se od svých 43 let pravidelně jednou ročně vyšetřit. Předpokládám, že by tak měli činit všichni lidé, již mají rakovinu v rodině….

Většina nádorových onemocnění vzniká sporadicky tzn. nakupením se neopravitelných změn na úrovni genů. Existují dvě základní skupiny genů, které se podílejí na rozvoji nádorového bujení. Jedná se o onkogeny a tumor supresorové geny. Onkogeny lze přirovnat k plynovému pedálu a jejich poruchy neboli mutace odpovídají trvalému stlačení pedálu, který způsobuje ochromení obranných kontrolních buněčných mechanismů. Tumor supresorové geny naproti tomu působí jako brzdové pedály. Potlačují nekontrolovatelné procesy dělení buněk. Když jsou ochromeny, nejsou schopny zabránit rozvoji zhoubnému bujení. Asi 5-10 % nádorů může mít dědičnou příčinu, nejčastěji nádory prsu, vaječníků, tlustého střeva a konečníku a dělohy. Každý typ nádorového onemocnění se může vyskytovat dědičně i sporadicky. Genetické testování má v současné době význam pouze u vysoce rizikových genů. Testování středně a nízce rizikových genů má limitované klinické uplatnění nebo žádné. Pokud je v rodině časný a opakovaný výskyt nádorů, měli byste požadovat genetické vyšetření u svého lékaře. Genetické vyšetření dědičných nádorových onemocnění je dnes rutinně prováděno u mnoha nádorových syndromů. Pokud bude dědičná dispozice odhalena, je nutné více preventivní sledování, aby se na onemocnění přišlo včas.

Kdy bychom měli jít na screening například tlustého střeva a konečníku?

Screening znamená plošné vyšetřování populace, za účelem detekce léčitelného nádorového onemocnění v jeho časných stádiích, kdy pacienti ještě nemají potíže a příznaky. Cílem screeningu je snížit morbiditu (nemocnost) i mortalitu (úmrtnost) na sledované onemocnění.

Zásluhou plošného screeningového programu je trend výskytu i mortality sestupný. ČR byla druhou zemí, kde byl zaveden screening na národní úrovni hrazený z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Screening karcinomů tlustého střeva a konečníku jako jediný takový program snižuje výskyt tohoto onemocnění, což souvisí s odstraněním rizikových polypů. Na screeningové vyšetření karcinomu kolorekta má právo každý asymptomatický muž či žena starší 50 let. Jedinci zahrnutí do screeningu nesmí splňovat kritéria vysoce rizikových skupin pro karcinom kolorekta. Pro osoby s pozitivní osobní či rodinnou anamnézou rizika karcinomu kolorekta, jsou vypracovány jednotlivé dispenzární programy, lišící se dle stupně rizika. V případě pozitivního výsledku se další diagnostický a terapeutický postup řídí dle doporučení pro pacienty s vysokým rizikem tohoto onemocnění. Kolorektální screening, je založen na pravidelných testech okultního krvácení do stolice (TOKS) nebo na primární screeningové kolonoskopii. Lidé starší 50 let se tak mohou rozhodnout pro jednu ze dvou možností:

• Jednou ročně si udělat test okultního krvácení do stolice Tento test je běžně k dostání u praktických lékařů a jeho provedení je zcela nenáročné.
• Podstoupit screeningovou kolonoskopii, kterou postačí provést jednou za deset let.

Co pro nás při prvotním záchytu může udělat praktický lékař?

Hlavním přínosem screeningových testů je zlepšení prognózy onemocnění, možnost méně radikální (zpravidla lacinější) a přitom účinnější léčby. V současné době existují rozsáhlé vědecké důkazy pro účinnost screeningových programů.

Vždycky jsem si představoval, že jednou vznikne komplexní lék na rakovinu. Je to možné a stane se tak?

Řada událostí poslední doby dramaticky ovlivňuje a v budoucnosti bude stále více ovlivňovat možnosti onkologické léčby. Plošná implementace nových biotechnologií (NGS) umožní významně zpřesnit předpověď rizika relapsu (prognostické faktory) časných stadií onemocnění a předpovědět účinnost vybrané léčby (prediktivní faktory). Molekulární identifikace rozdílů dříve morfologicky téměř identických nádorů povede k reklasifikaci nádorových onemocnění a k expanzivnímu nárůstu nových, klinicko-molekulárně patologických jednotek. K dispozici budou „stovky” nových cílených léků, které mohou přímo zasáhnout signální struktury podílející se na onkogenezi. Při volbě léčby se tak otevře prostor pro molekulární informatiku a aplikovanou umělou inteligenci. Dojde k průlomovému nárůstu systémové léčby (tumor agnostické) na principu cíleného protinádorového účinku pro každý lék, podle geneticky rozpoznaných molekulárních („omických“) aberací nezávisle na lokalizaci primárního nádoru. Pacienti s nádory, které mají stejné genetické změny, dostanou léky cílené na danou změnu, nezávisle na typu nádoru. Modelovým příkladem inovativní léčby prodlužující přežití nemocných, je implementace imunoterapie do armamentaria onkologické léčby. Myslím, že to dostatečně vysvětluje, že jeden lék na rakovinu nikdy nevznikne.

Zakladatelka spolku „Moje plíce“ Ilona Mančíková, Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. a spolumajitelka kliniky Elite Medical Karla Ašerová, Foto Antonín Zámyslický

Proč je tak důležitá rychlost mezi diagnózou a začátkem terapie?

Obecně platí, že zhoubné nádory lze léčit poměrně snadno a účinně, jsou-li zachyceny v počátečním stadiu. Neváhejte proto s návštěvou lékaře, patříte-li do rizikové skupiny. Přitom platí, že u zhoubného nádoru odhaleného v časném stadiu je výrazně vyšší šance na úplné vyléčení než u pokročilého onemocnění. Diagnóza zhoubného nádoru v časném stadiu, je urgencí pro okamžité zahájení léčby. Jakékoliv časové prodlení může mít fatální následky.

Nepít alkohol a nekouřit nestačí? Jaká je nejlepší prevence, aby člověk neonemocněl rakovinou?

Podle zdrojů AACR (American Associaton for Cancer Research) v období mezi lety 2015   až 2050, v celosvětové měřítku dojde k téměř zdvojnásobení zastoupení populace starších šedesáti let z 12% na 22%. Je to známka prodlužujícího se dožití, což platí zejména ve vyspělých zemích. Výskyt tzv. civilizačních chorob souvisí s vyšším životním standardem, který s sebou přinesl „nezdravý“ životní styl a který je rizikovým faktorem pro vznik zhoubných nádorů. Věk je sám o sobě rizikovým faktorem pro zhoubné nádory. Přesnou hranici nelze přesně definovat, ale podle nárůstu incidence zhoubných nádorů se jedná o věk od 45 let výše. Nezdravý životní styl vždy stojí za to opakovaně připomínat a opakovat z důvodu, že se jedná o stav, který je možné individuálně ovlivnit a riziko tím významně snížit. Jedná se zejména o kouření, konzumaci alkoholických nápojů, nedostatečnou pohybovou aktivitu, se kterou souvisí i nárůst hmotnosti a nezdravé dietní návyky.  Uváděný podíl (podle AACR) na výskytu zhoubných nádorů je u kouření 33 %, obezity a nadváhy 20%, přenosných chorob souvisejících se vznikem nádorů ovlivnitelných imunizací 16%, fyzické aktivity 5%, dietních návyků 5% a UV záření 2%.  Z vlastního pohledu bych posunul dopředu pohybovou aktivitu a dietní návyky. Cestou ke zvýšení pohybové aktivity je státem organizovaná podpora a umožnění sportovních aktivit již od útlého věku. Cílovou skupinou jsou všichni, nejen podpora vybraných jedinců ve vrcholovém sportu. Dietní návyky se v posledních letech významně zlepšily ve smyslu složení stravy, ale dostupnost čerstvé zeleniny a ovoce je nejen cenově katastrofální.                                                                   Doporučení jak žít déle a stárnout pomaleji vychází ze zodpovědnosti každého z nás. Rakovinu se nepodaří plně vymýtit, ale je možné snížit riziko, což platí pro všechny věkové skupiny. S úpravou životního stylu není nikdy pozdě. Primární prevence je správná cesta, o které se hodně mluví, ale málo se realizuje (kromě omezení kouření). Včasné odhalení rizikových jedinců a včasné odhalení vznikající nemoci na molekulární úrovni je cestou, která je v dohlednu.

Odhaduje se, že 40-50 % zhoubných nádorů lze předejít (tzv. primární prevence). Na vzniku až jedné třetiny nádorových onemocnění se podílí tyto jednoznačně rozpoznané faktory, které je možné ovlivnit: kouření, alkohol, dieta chudá na čerstvé ovoce a zeleninu, sedavý způsob života, nadváha, nebezpečné sexuální praktiky, znečistění zevního prostředí včetně stresu. 

Lze rakovinu zcela vyléčit? Mému dědečkovi se vrátila. Byla mu osudnou. Mnozí lidé to mají podobně. Souhlasíte?

Stále platí, že časný záchyt onemocnění je předpokladem pro dlouhodobý léčebný výsledek – vyléčení. Riziko návratu onemocnění výrazně snižuje tzv. adjuvantní léčba, s cílem zlikvidovat zbytkovou klinicky neviditelnou nemoc. Zlepšení léčebných postupů s využitím tzv. tekuté biopsie (stanovení fragmentů nádorové DNA v krvi) časem umožní definovat nemocné s minimálním rizikem návratu choroby. 

Každý pacient je jedinečný a jeho léčbu lze upravit jemu na míru. Je to tak? Jakou roli dnes hraje imunoterapie.

Na rozdíl od chemoterapie a terčové léčby check point inhibitory nepůsobí přímo cytotoxicky na nádorové buňky, ale léčba vede k obnovení nádorem paralyzované imunity hostitele nemoci.

Imunoterapie je po období skepse onkology vnímána jako znovu nalezená a perspektivní léčebná modalita. Inovativní imunoterapeutické přístupy, využívající aktivaci imunitního systému, nejenže zvyšují šanci na přežití u pacientů s některými nádorovými onemocněními, ale přinášejí i zcela nové a někdy překvapivé výsledky, které nebyly známy u chemoterapie, ve smyslu možného pozdního nástupu léčebné odpovědi, a naopak dlouhotrvajícího léčebného efektu. Znovuobjevení imunoterapie zavedením inhibitorů kontrolních imunitních bodů je krokem do budoucnosti. Opatrnost musí být v indikaci široké palety nových léků této skupiny, abychom se nedostali do stavu one-size-fits-all “stejné imunologické léčby pro všechny “.  Klinická aplikace u nesprávně vybraných nemocných, může vést nejen k neúčinnosti, zbytečnému výskytu nežádoucích účinků, promeškání času pro podání účinné léčby a zbytečné finanční zátěži. Racionální přístup a využití zkušenosti z doby necíleného podávání cílené léčby včetně uvolněné bariéry  “finanční toxicity”, jsou předpokladem správné cesty onkologické imunoterapie. Je známo, že jakýkoliv optimismus, stejně jako pesimismus, plynou z nedostatku informací. Nedostatek medicínských informací onkologii nehrozí. Záplavu medicínských informací je třeba filtrovat a je uměním správně vybrat klinicky nejvíce relevantní.

Jaký je rozdíl mezi imunoterapií a chemoterapií? 

Imunoterapie je sice účinná napříč solidními nádory, ale léčebné odpovědi lze zatím dosáhnout jen u části léčených pacientů. Nejúčinnější je u nejvíce imunogenních nádorů, jako jsou maligní melanomy, renální a plicní karcinomy. Limitací imunoterapie, je chybění prediktivních biomarkerů a imunomarkerů, které jsou nezbytné pro zúžení terapeutického hrdla při výběru nemocných. Aplikace imunoterapie vyžaduje změnu klinického myšlení – nejedná se o výběr nejlepší léčebné modality, ale o výběr (optimální) léčby pro každého nemocného.

Chemoterapie byla od osmdesátých let jedinou možností systémové léčby pokročilých onemocnění. Nepřekonatelnými limitacemi chemoterapie, jsou účinnost jen u užšího spektra nádorových onemocnění, časové omezení účinku a zejména nežádoucí účinky. Cílená (terčová) léčba tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) a imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce („checkpoint inhibitory“) definitivně ukončily nihilismus v terapii pokročilých onemocnění. Na rozdíl od chemoterapie a cílené léčby „checkpoint“ inhibitory, nepůsobí přímo cytotoxicky na nádorové buňky, ale léčba vede k obnovení nádorem paralyzované imunity hostitele nemoci. Léčba IT se od ostatních léčebných modalit odlišuje tím, že necílí na nádor samotný, ale využívá k odpovědi v boji s nádorovým onemocněním přirozené schopnosti pacientova imunitního systému. Znamená novou šanci pro nemocné dosáhnout dlouhodobou léčebnou odpověď dříve nepoznanou. Problémem k řešení je správný výběr nemocných. Léčebné odpovědi nelze dosáhnout u všech pacientů a cílem je nalézt signální faktory pro předpověď účinnosti tohoto způsobu léčby.

Neznamená to, že skončila éra chemoterapie. Chemoterapie zůstává neopomenutelnou v léčebném algoritmu jak samostatně, tak v kombinaci s cílenou léčbou a imunoterapií.

Proč se nebát chemoterapie?

Základní způsoby onkologické léčby jsou chirurgie, radioterapie a systémově působící chemoterapie, terčová biologická léčba, hormonální léčba a „znovuobrozená“ imunoterapie. Součástí je také podpůrná léčba, která snižuje nebo odstraňuje nežádoucí účinky především chemoterapie. Pacienti nemají potíže jako nevolnosti nebo zvracení. Ani terčová cílená biologická léčba a imunoterapie nejsou bez nežádoucích účinků, ale jejich výskyt a projevy jsou odlišné od chemoterapie. Budoucnost je v „přesné“ onkologii, v níž se vybere individuální léčba pro každého pacienta s největší účinností a minimem nežádoucích účinků.

Zdroje info: Autentický rozhovor s osobností

Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.: Náhledové foto Antonín Zámyslický